Грипните вируси причиняват изблици на остри респираторни заболявания, известни под името инфлуенца или „грип”, които още от древни времена измъчват хората и животните. Наименованието инфлуенца за първи път се появява в Италия в началото на 15 век, като след това започва да се използва в Европа за описание на неочакваната поява на епидемично заболяване, за което се е смятало, че се е появило под влияние на звездите.

Вирусите се класифицират като членове на семейство Orthomyxoviridae (от гръцките думи orthos, 'стандартен правилен', и myxo, 'слуз'), поради способността им да се свързват със слузта, както и за да се разграничат от второто семейство на обвивните отрицателно-щамови РНК вируси - Paramyxoviridae.

Вирусите от семейство Orthomyxoviridae се подразделят на два основни вида: грипни вируси A и B, и грипен вирус C. Трите вида вируси се разграничават помежду си въз основа на антигенните различия между техните нуклеобелтъчини (NP) и матричните (M) белтъчини.

 

Грипните вируси B и C са изолирани предимно от човека, макар че грипният вирус C е бил изолиран също и от прасета, а грипният вирус B наскоро е бил изолиран и от тюлени. За разлика от тях, грипният вирус A се среща при различни видове птици и млекопитаещи, като последната група включва човека, прасетата, конете и водните млекопитаещи. Вирусите от вида A се подразделят на няколко подвида въз основа на антигенната същност на техните повърхностни гликобелтъчини хемаглутинин (HA) и невраминидаза (NA). Досега сред всички грипни вируси са идентифицирани 15 различни вида хемаглутинин (H1 до 15) и 9 невраминидази (N1 до 9).

 

Въпреки че инфлуенцата е важно човешко заболяване, за първи път вирусът е бил изолиран от домашните птици. През 1878 г. за първи път е било описано заболяване, причиняващо изключително високо ниво на смъртност при домашните птици, което станало известно като 'птичата чума'. През 1901 г. е било доказано, че възбудителят на заболяването е свръхфилтрируем агент (т.е. „вирус”), но тясната връзка между този агент и грипните вируси А при млекопитаещите е била установена чак през 1955 г. Изолирането на грипните вируси от прасетата е станало преди тяхното изолиране от човека. Вирусът е представлявал възбудител на „ново” заболяване при свинете и бил наречен „свински грип”. Клиничните му прояви били подобни на наблюдаваните при човека и описани за първи път по време на човешката пандемия през 1918 г. През 1930 г. Ричард Шоуп е доказал, че свинският грип може да се предава между свинете с помощта на свръхфилтриран материал, а три години по-късно вирусът-възбудител на свинския грип е бил изолиран и от човека. Вирусът бил култивиран чрез инокулиране на филтрат от проби, взети от гърлото на пациент, в носовете на порове, които са високочувствителни към грипния вирус. По-късно този изолат бил класифициран като грипен вирус А, а през 1940 и 1947 г. са били изолирани и класифицирани грипните вируси B и C

 

Настоящата номенклатурна система на грипните вируси е била направена през 1980 г. В нея се отбелязват видът, приемникът, мястото, номерът на щама (ако има такъв), годината на изолиране и антигенният подвид на вируса.

 

Фиг.1 Електронни микрографи на пречистените грипни вириони (A и B, увеличение: x 159,250) и вирионите, напъпили на повърхността на клетки от кучешки бъбрек Мадин-Дарби (MDCK) (C и D, увеличение: x 40,600). Грипният вирус е оцветен с 10 nm златни антитела до (A) повърхностната гликобелтъчина хемаглутинин (HA) и (B) трансмембранната белтъчина матрична белтъчина

 

 

Вирусът

За антигенните, генетичните, структурните и биологичните характеристики на грипните вируси А има събрано огромно количество информация. Те имат сферична или нишковидна морфология, среден размер, с диаметър от 80 до 120 nm (Фиг. 1). Вирусът е обвивен, а липидната мембрана на вириона произхожда от клетката на приемника, в която вирусът е бил репликиран.

От повърхността на обвивката излизат двете трансмембранни гликобелтъчини HA и NA, които обикновено се наричат 'шипове' (Фиг. 2). Съществува и трета трансмембранна белтъчина, матричната белтъчина M2, но в един вирион има само 20-60 нейни молекули. Матричната белтъчина M1 формира слой под обвивката, като по този начин създава структурата на вируса и обвива рибонуклеобелтъчните (RNP) комплекси в капсид. RNP комплексите се състоят от рибонуклеинова киселина (RNA), свързана с нуклеобелтъчина (NP), както и полимерази PA, PB1 и PB2, които отговарят за репликацията и транскрипцията на РНК. Двете неструктурни белтъчини са също свързани с вируса: NS2 се намира във вириона, докато NS1 се намира само в заразените клетки.

Геномът на грипния вирус се състои от осем уникални сегмента на еднощамова РНК, които имат отрицателна полярност. Всеки РНК щам кодира само една белтъчина, с изключение на щамовете 7 и 8, които кодират две.

 

Фиг.2 Схематично представяне на грипния вирус А

 

Репликативният цикъл на грипния вирус започва с деленето на HA в HA1 и HA2 от ензими, които се намират в респираторния тракт. Ензимите се произвеждат от приемника, но освен това могат да произлизат и от бактериите, което, от своя страна, може да доведе до появата на грипна инфекция. Вирусът, който се е развил в клетките с липсващ ензим на деленето, може да се активира чрез лечение с трипсин. След деленето на HA, областта, в която HA1 се свързва с рецептора, може да се прикачи към остатъците от терминалната сиалова киселина на рецептора на повърхността на клетката; след закрепването за клетката-гостоприемник вирусът преминава през ендоцитоза (рецепторна ендоцитоза) (Фиг. 3). NA функционира като ензим, който разрушава рецептора чрез разграждане на остатъците от терминалната сиалова киселина на рецептора. По този начин NA освобождава вторични вириони от клетката-гостоприемник, в която те са се развили и по този начин спомага за разпространението на вируса. Вторичните вириони могат да заразят други клетки или да се предадат на друг човек.

 

Фиг.3 Схематична диаграма на репликативния цикъл на грипните вируси.

 

Кръг от гостоприемници и предаване на вирусите между различните видове

Патиците и другите видове водни птици са основните гостоприемници на грипните вируси А (Фиг. 4), тъй като сред тях циркулират всичките 15 HA и 9 NA вирусни подвида. За разлика от другите животински видове, при водните птици грипните вируси засягат стомашно-чревния, а не респираторния тракт. Освен това, инфекциите при тях са почти винаги безсимптомни, а някои видове патици могат да носят вируса в себе си в продължение на 30 дни.

Всичко това, заедно с миграционното поведение на водните птици и способността на грипните вируси да издържат на студената вода във водоемите, създава предпоставки за превръщането на водните птици в неизчерпаем източник на грипни вируси в природата. От тези природни източници вирусите понякога се предават на други животински видове, при които те продължават да се разпространяват и спорадично причиняват високо ниво на смъртност. Има данни за директно предаване на вирусите от водни птици на прасета, коне, норки, домашни птици и водни млекопитаещи с последващо причиняване на инфекции с различна степен на тежест.

 

Понякога птичите грипни вируси А могат да се предават директно на човека, и един скорошен пример за това е вирусът H5N1, изолиран през 1997 г. от пациенти в Хонконг.

Шест от всеки осемнадесет инфектирани е починал. Същият H5N1 вирус е причинил грипна епидемия и в хонконгските ферми за кокошки, което е довело до висока смъртност сред птиците. В опит да се премахне епидемията са били избити всички домашни птици в Хонконг (около 1.5 милиона птици), което е можело да предотврати предаването на птичия вирус H5N1 на човека и по този начин да спре появата на човешка пандемия.

Друг пример за директно предаване на вирус от един животински вид на друг е съобщение, което се появи наскоро за това, че две деца от Хонконг и пет души в Китай са били заразени с вирус H9N2 от птичи произход. Може би най-голямата заплаха, която представляват тези инфекции, е рискът от двойно заразяване с човешки грипен вирус. В резултат на това може да се получи рекомбиниран вирус, който съдържа хемаглутинин H5 или H9 в комбинация с всички или няколко гена на човешкия вирус.

Това, от своя страна, може да доведе до предаване на този вирус между хората (вж. по-надолу).

 

Фиг.4 Схематична диаграма на природните източници на грипните вируси A и междувидовото предаване на вирусите. Предполага се, че водните птици са основен източник на всички грипни вируси A. Има данни за предаването на грипния вирус от свинете на човека и обратно, както и от домашните птици на човека. Освен това съществуват доказателства за предаване на вируса между другите животински видове.

 

Все още не се знае със сигурност кои белтъчини на грипния вирус ограничават диапазона от гостоприемници. Наличните доказателства показват, че полигенните признаци и рецепторната специфичност на HA се смятат за важни определящи фактори за това.

Макар че грипните вируси A еднакво разпознават олигозахаридите от повърхността на клетката с терминалната сиалова киселина, техната рецепторна специфичност се различава. Повечето птичи и конски вируси предпочитат да се свързват със съединението N-ацетилневраминова киселина-2,3-галактоза (NeuAc2,3Gal) на сиалилолигозахаридите, докато човешките и свинските вируси предпочитат съединението NeuAc2,6Gal. Идентифицирани са някои заместители на аминокиселините, които отговарят за тази разлика в рецепторната специфичност. Заместителите, идентифицирани в H1, са също така открити в ранните изолати на човешките и свинските вируси H1N1, което предполага, че те са много важни за генерирането на човешките пандемични щамове на H1.

Освен това съществуват предположения, че NP е основният определящ фактор в ограниченията, свързани с диапазона на гостоприемниците.

 

Рекомбинация, антигенна променливост, антигенен дрейф, пандемии и епидемии

Двете повърхностни гликобелтъчини на грипния вирус, HA и NA, са най-важните антигени за предизвикването на защитна имунна реакция в организма на гостоприемника. Съществува голямо разнообразие от тези две гликобелтъчини. Грипните пандемии се причиняват от вирус, който попада в организма на гостоприемника и започва бързо да се репликира и разпространява, като при това голям процент от популацията няма имунологичен опит, свързан с функционално активната HA молекула.

 

Смята се, че внезапната поява на антигенно различните щамове на грипния вирус при човека, което се нарича антигенна променливост (Фиг. 5), става по три основни начина: i)

Директно предаване на целия вирус от друг животински вид. Вероятно, точно това е станало през 1918 г., когато вирусът H1N1 или т.нар. „Испански грип” е попаднал в тялото на човека. Това е довело до най-опустошителната пандемия, позната на човечеството, при която са загинали около 20-40 милиона души. ii)

Генетична рекомбинация на птичите и човешките грипни вируси А, заразяващи същия гостоприемник. Геномът на грипните вируси е сегментиран и поради тази причина генните сегменти могат да се разменят в смесени инфекции с различни щамове на вирусите. Когато два вируса заразяват една и съща клетка, появилите се в резултат на това вируси могат да наследят набор от сегменти, получен от комбинацията на сегментите на първоначалните вируси. В резултат на рекомбинация, вирусът H2N2, или т.нар. „Азиатски грип”, предизвикал пандемия през 1957 г., се е сдобил с генни сегменти HA, NA и PB1 на птичия вирус при наличието на другите пет сегмента на човешкия щам на вируса H1N1. Вирусът H3N2, или т.нар. „Хонконгски грип” от 1968 г., се е сдобил със сегменти HA и PB1 на птичия вирус, както и със шест сегмента на вируса H2N2. iii)

Повторна поява на вирус, който преди много години е предизвикал епидемия. Вирусът H1N1, или т.нар. „Руски грип”, например, се е появил повторно през 1977 г., след като е циркулирал в човешкия организъм преди 1950 г. Смята се, че този вирус, вероятно, е излязъл от лаборатория.

 

Фиг.5 Схематична диаграма на произхода на човешките пандемични грипни вируси А.

 

При грипните епидемии от 1957 и 1968 г. се е появил нов грипен вирус, което съвпада с изчезването на по-ранен подвид на вируса. През 1977 г. обаче не е станало така, което означава, че в момента циркулира както вирусът H3N2, така и H1N1. Причината за внезапното изчезване на предишните циркулиращи подвидове на вирусите е неизвестна, но се предполага, че това става поради факта, че по-ранният щам губи предимствата си, тъй като е предизвикал широко разпространен имунитет сред населението. Освен това, подвидовият кръстосано реактивен (хетероподвидов) имунитет може да не позволява съвместното циркулиране на подвидове в ограничена популация.

 

Появата на нови подвидове на грипния вирус и последващите пандемии са очевидни, но епидемиите, които се появяват между пандемиите, също могат да бъдат доста тежки. Те се появяват в резултат на постепенните промени в антигенните свойства на циркулиращия вирус след успешни точкови мутации в молекулата на HA, накрая вирусът става доста по-различен от по-ранните щамове и поради тази причина голяма част от населението става податлива към този вирус. Това, от своя страна, води до появата на епидемия. Тази натрупана вариация се нарича антигенен дрейф, а размерът и степента на тежест на епидемията зависят от това, доколко новият вирус се различава от предишните вируси, които са циркулирали сред населението.

 

Свинският грип

За първи път свинският грип е бил наблюдаван през 1918 г. по времето на човешката пандемия. През 1930 г. вирусът е бил изолиран и идентифициран от Ричард Шоуп. Този H1N1 вирус е бил прототипен щам на група вируси, които днес са познати като класически вируси на свинския грип.

Серологичните изследвания показват, че класическият свински вирус H1N1 преобладава в най-големите популации на свине в света, като 25% от животните имат признаци на инфекция. В САЩ тези вируси са запазили антигенните си свойства, докато в Европа те са изчезвали, след това са се появили отново през 1976 г., след което през 1979 г. са били заместени от подобните на птичия грип свински вируси H1N1, антигенните свойства на които се различават от класическите свински вируси H1N1. Около 1970 г., след човешката пандемия на „Хонконгския грип”, човешкият вирус H3N2 се предава на прасетата. Този, подобен на човешкия, свински вирус H3N2 е продължил да циркулира предимно в Европа и Азия, но е предизвиквал само спорадични клинични прояви.

След 1984 г. обаче този вирус започва да предизвиква клинични заболявания, вероятно, в резултат на рекомбинация с подобния на птичия свински вирус H1N1. Новият вирус е представлявал подобен на човешкия свински рекомбиниран H3N2 вирус с HA и NA на човешкия вирус и всички вътрешни белтъчини на птичия вирус.

Тогава той е заместил оригиналния вирус H3N2 в Европа. Наскоро този H3N2 вирус е започнал да циркулира в САЩ, където е предизвикал сериозни заболявания. Тези вируси са се появили в резултат на рекомбинация на класическите вируси H1N1 и човешкия вирус H3N2, а антигенните и генетичните им свойства се различават от европейските, подобни на човешкия, вируси H3N2.